Tiksli pirmojo Klaipėdos teatro įkūrimo data nežinoma. XVIII a. miesto planuose netoli pilies griovių ir Danės yra pažymėtas kvadratinio plano pastatas, pavadintas „Komedijų namais“, kuris anksčiau tikriausiai buvo naudojamas kariniams tikslams. Jis stovėjo valstybinėje žemėje, už kurią mokesčius mokėjo miestas, o tai rodo, jog pirmojo Klaipėdos teatro savininkas buvo magistratas. Kai kurie autoriai teigia, kad teatras „Komedijų namuose“ veikė jau nuo 1777 m., o jame kiek vėliau vaidinusi Berlyno teatro trupė. Tolimesnis „Komedijų namų“ likimas nežinomas. Dabartinės Teatro aikštės vietoje ankstesniais amžiais driekėsi Danės žiočių pelkės. XVIII a. pabaigoje – XIX a. pradžioje prie aikštės, netoli Danės, stovėjo senas šaulių batalionui skirtas sandėlis, karių pritaikytas pratyboms. 1803 m. pirklys Vachsenas, kariams pastatęs naują pastatą, senajame įrengė teatrą. Po pirklio Vachseno mirties 1814 m. teatro pastatas buvo parduotas ir paverstas gyvenamuoju namu.

Naujas teatrinio gyvenimo pakilimas Klaipėdoje prasidėjo po 1818 m., kai čia atvyko vokietis Ulbrichas. Jam miško prekybos firma nemokamai leido naudotis vienu mediniu laikinu pastatu, kuriame jis įrengė 200 vietų salę ir atidarė teatrą. Pirklių Rupelio ir Voitkovičiaus iniciatyva įkurta akcininkų bendrovė įsigijo sklypą ir 1818 m. pabaigoje buvo baigtas statyti naujasis mūrinis teatras dabartinio teatro vietoje. Tai buvo dviejų aukštų klasicizmo stiliaus pastatas su mansarda. 1854 m. mieste kilus gaisrui teatras sudegė. Teatro griuvėsius nupirko pirklys Masonas ir savo lėšomis ant senųjų pamatų 1857 m. pastatė naują pastatą, kurio trys fasadai tebestovi ir dabar. Prasidėjus Pirmajam pasauliniam karui teatras buvo uždarytas.

Klaipėdos dramos teatro užuomazga galima laikyti 1935 m., kai į Klaipėdą buvo perkeltas uždarytas Šiaulių teatras. Pavadintas Klaipėdos valstybiniu teatru veikė iki 1939 m. pavasario, t. y. iki Klaipėdos krašto aneksijos. Pirmajai lietuvių aktorių trupei teatre vadovavo Juozas Stanulis, veikė vaidybos studija. Trupę papildė dalis iširusio Kauno jaunųjų teatro aktorių. Spektaklius kūrė režisieriai Borisas Dauguvietis, H. Zudermanas „Tėviškė“, P. Vaičiūnas „Sulaužyta priesaika“ Antanas Sutkus, K. Inčiūra „Vincas Kudirka“, Vydūnas „Vėtra“ ir kt. Vladas Sipaitis, P. Vaičiūnas „Aukso gromata“ ir kt. Ipolitas Tvirbutas, A. Kitsbergas „Vilkatė“, O. Indigas „Žmogus po tiltu“ Juozas Stanulis. P. Vaičiūnas „Prisikėlimas“, „Varpų giesmė“, K. Binkis „Atžalynas“ ir kt. Režisieriui Romualdui Juknevičiui 1936 m. pastačius H. Heyermanso „Viltį“, apie teatrą buvo prabilta kaip apie neeilinį ir pralenkiantį savo pažangumu Kauno valstybės teatrą. Prieškario teatre vaidino Elena Bindokaitė, Potencija Pinkauskaitė, Valerijonas Derkintis, Stepas Jukna, Gražina Jakavičiūtė, Alfonsas Radzevičius, Galina Jackevičiūtė, Juozas Rudzinskas, Petronėlė Vosyliūtė, Henrikas Kačinskas ir kiti žymūs aktoriai. Beveik visų prieškario trupės spektaklių scenografiją kūrė dailininkas Vytautas Palaima. Po karo buvo kuriamas iš esmės naujas teatras.

1945 m. spalio 1 d. įsteigtas Klaipėdos muzikinės komedijos teatras. Oficialus teatro atidarymas įvyko 1946 m. liepos 27 d. K. Jurašūno muzikinės pjesės „Eglė, žalčių karalienė“ (rež. J. Gustaitis) premjera. Pirmuosius kelerius metus teatre veikė dramos ir muzikinė trupė, repertuare buvo ir dramos kūrinių, ir operečių pastatymai bei R. Rosinio opera „Sevilijos kirpėjas“ (rež. J. Gustaitis). 1946–1949 m. teatre veikė rusų trupė. 1949 m. teatras pervadintas Klaipėdos muzikiniu dramos teatru; nuo 1951 m. – Klaipėdos dramos teatras. Pirmasis teatro vyr. režisierius 1946–1949 m. buvo Juozas Gustaitis. A. Utevskis „Atmintini susitikimai“, A. Korneičiukas „Platonas Krečetas“, A. Ostrovskis „Vėlyvoji meilė“ ir kt. Vėlesni vyr. režisieriai: Romualdas Juknevičius 1949–1952 m., A. Ostrovskis „Be kaltės kaltieji“, N. Gogolis „Vedybos“, B. Lavreniovas „Lūžis“ ir kt. Vladas Limantas 1953–1956 m., P. Maliarevskis „Batuotas katinas“, K. Saja „Lažybos“, V. Šekspyras „Romeo ir Džuljeta“ ir kt. Vytautas Jasinskas 1952 m. ir 1956–1963 m. K. Saja „Septynios ožkenos“, J. Chlivickas „Neramios širdys“, V. Šekspyras „Otelas“ ir kt. Atmintini Kazimiero Juršio, Napoleono Bernoto, Romualdo Grincevičiaus, Aleksandro Žadeikio, Stasio Čaikausko, kitų režisierių ir aktorių pastatymai.

1963 m. trupę papildė dalis uždaryto Marijampolės (buv. Kapsuko) teatro aktorių. Antrasis teatro raidos periodas siejamas su ilgamečio vyr. režisieriaus (1963–1996 m.), teatro vadovo (1998–2001 m.), nuo 2001 m. meno vadovo Povilo Gaidžio vardu. Žymiausi jo pastatymai: Just. Marcinkevičiaus „Mindaugas“, „Mažvydas“, „Katedra“, K. Sajos „Poliglotas. Abstinentas“, J. Glinskio „Po Svarstyklių ženklu“, V. Majakovskio „Pirtis“, B. Brechto „Motušė Kuraž“, M. Gorkio „Dugne“, A. Kopkovo „Dramblys“, H. von Kleisto „Sukultas ąsotis“ ir kt.

1980 m. ir 1996 m. trupę papildė dvi P. Gaidžio parengtos aktorių laidos. Režisierius subrandino tikrų scenos meistrų būrį. Neužmirštami Emilijos Platušaitės, Eduardo Čepulio, Mykolo Petkevičiaus, Romualdo Grincevičiaus, Laimos Kerniūtės, Janinos Budrikaitės, Juozo Paplausko, Algirdo Kubiliaus, Henriko Andriukonio, Gintauto Pečiūros, Vytauto Kanclerio, Balio Barausko, Algirdo Venskūno, Elenos Gaigalaitės, Valentinos Leonavičiūtės, Broniaus Gražio, kitų šviesaus atminimo aktorių vaidmenys. Daug ryškių, spalvingų vaidmenų yra sukūrę Vytautas Paukštė, Marija Černiauskaitė, Povilas Stankus, Nijolė Narijauskaitė, Jūratė Jankauskaitė, Nijolė Sabulytė, Regina Šaltenytė, Vytautas Anužis, Nelė Savičenko, Darius Meškauskas, Eglė Barauskaitė.

Kalbant apie šiuolaikinį teatrą paminėtinos dvi jo pastato rekonstrukcijos. 1990 m. buvo restauruoti teatro fasadai, rekonstruotas pastato vidus, pastatytas naujas priestatas (architektas Saulius Manomaitis). 2007–2015 m. vyko dar viena esminė teatro rekonstrukcija (architektai Kristina Jurkutė, Stanislovas Lukšas ir Saulius Manomaitis). Bene labiausiai miestiečių akį traukęs išorės pokytis po šios rekonstrukcijos – atkurta senoji ryški spalvinė gama, kuri ilgus metus slėpėsi po vienspalviu šviesių dažų sluoksniu. Teatras po rekonstrukcijos savo techninėmis galimybėmis tapo moderniausiu Lietuvoje.

Naują šiandieninio Klaipėdos dramos teatro gyvenimo etapą žymi dažnėjančios tarptautinėje erdvėje gerai žinomų ir vertinamų užsienio režisierių viešnagės. Startą šiai tradicijai davė darbas su latvių režisieriais Mara Kimele (spektakliai „Tėvas“, „Antigonė“), Elmaru Senkovu („Mama drąsa“, „Varovai“), Laura Groza („Saulės vaikai“), lenkų režisiere Agata Duda-Gracz („Trap Lenos kojų, arba „Švenčiausios Mergelės Marijos mirtis“ pagal Mikelandželą Karavadžą“), lenkų režisieriumi Jan Klata („Borisas Godunovas“). 

Nuo 2017 m. teatre pradėtas rengti tarptautinis teatro festivalis „TheATRIUM“.